LE PRIX NOBEL DE PHYSIOLOGIE ET DE MEDECINE 2005 A ETE ATTRIBUE AUX DECOUVREURS D'HELICOBACTER PYLORI :

J. ROBIN WARREN ET BARRY J. MARSHALL.

L'organe de notre corps qui, depuis la nuit des temps, nous interpelle chaque jour, plusieurs fois par jour, parfois jusqu'à la douleur, la désespérance, voire la violence, c'est notre estomac. Même satisfait il peut faire anormalement mal.

Ce sont les gastrites (inflammations, érosions superficielles de la muqueuse), ulcères (trous dans la muqueuse) et leurs complications sévères, voire mortelles : hémorragies, perforations, sténoses ( cicatrices rétrécissantes) et essentiellement deux formes de cancer gastrique de fâcheux pronostic : le lymphome et l'adénocarcinome.

Tous désagréments imputables pour quelques 90% à une bactérie découverte voici maintenant ¼ de siècle. Cette découverte est majeure, et vaut à leurs inventeurs, les Australiens : Robin WARREN - 68 ans, et Barry MARSHALL - 54 ans, le prix Nobel de Physiologie et de Médecine 2005.

Un mot sur l'estomac :

Poche abdominale sous diaphragmatique de 1200 cm3 de volume interne, elle fait suite à l'œsophage par l'intermédiaire du cardia (Kardia; gr : cœur); en forme de besace on distingue une grande courbure avec en haut : l'antre, en bas : le fundus. La petite courbure rejoint la grande au niveau du pylore (puloros ; gr : qui garde la porte), sphincter, anneau musculaire qui distille au fur et à mesure le chyle (produit de la digestion gastrique) dans le duodénum où il est pris en charge par les sels biliaires, les sucs pancréatiques et les divers enzymes intestinaux. L'estomac est un organe musculaire destiné à brasser les aliments dans une sécrétion dont le volume atteint 1,5 litres/ jour. Cette sécrétion est composée de 99% d'eau, contient des chlorures, des phosphates, 0,5% d'acide chlorhydrique (c'est le milieu le plus acide du corps humain), et enfin une enzyme, une diastase, la pepsine destinée à dissocier, scinder les protéines. Les aliments sont transformés en une bouillie claire : le chyme. Un tri s'opère dans l'estomac : l'eau et le bouillon passent directement dans l'intestin, le lait, la bière, le pain, la viande, sont évacués en 2 à 3 heures, les graisses en 7 à 8 heures.

HELICOBACTER PYLORI

Restée anonyme jusqu'au début des années 1980, cette petite bactérie n'acceptant pas la coloration de Gram, fine, en forme de virgule, munie d'un flagelle spiralé, mobile, donnait peut être déjà des maux d'estomac aux hommes préhistoriques, en induisant sur la muqueuse gastrique et duodénale des réactions inflammatoires, grâce aux gènes portés par son îlot de pathogénicité.

Elle vit dans l'estomac de l'homme depuis la nuit des temps : le typage des souches retrouvées dans l'estomac des différentes populations humaines permet de constater qu'elle voyage depuis très longtemps ; certaines souches ont apparemment suivi l'homme lors de sa migration depuis l'Afrique vers l'Europe, et lors de son voyage de l'Asie vers l'Amérique via le détroit de Béring.

H.p. est actuellement retrouvée dans 80 à 95 % des personnes vivant dans les pays du 1/3 monde et près de 30 % de la population des pays industrialisés.

C'est probablement l'infection bactérienne la plus répandue à la surface du globe.

Sa survie dans l'acidité gastrique dépend notamment de sa capacité à produire de l'ammoniaque et du gaz carbonique à partir de l'urée grâce à plusieurs enzymes, dont l'uréase, qui forment un film alcalin protecteur. (Cette grande quantité d'ammonium permet une détection rapide sur les tissus biopsiés, et permet sans contrôle endoscopique de s'assurer de la persistance ou non de la bactérie dans l'estomac : ce, par une simple analyse de l'air pulmonaire expiratoire).

H.p. a également une capacité à établir un potentiel de membrane-interne positif dans les conditions de PH acide.

On sait aussi que les protéines de H.P. sont 2 fois plus riches en acides aminés basiques ( arginine, lysine ) que les autres organismes.

En France 20 à 25 % des adultes sont infectés. L'infection a lieu généralement très tôt dans la vie (avant 15 ans)

H.p. vit cependant le plus souvent en saprophyte (en bonne cohabitation) avec l'homme, mais 1 porteur sur 10 de H.p. finit par développer une maladie ulcéreuse. 80 000 cas sont traités chaque année. Dans environ 1 % des cas cette maladie ulcéreuse évolue vers un cancer gastrique : adénocarcinome et lymphome*( 6000 nouveaux cas par an. La cancérisation est généralement lente et se rencontre généralement après 60 ans. H.p ne suffit pas à expliquer tout de la cancérisation gastrique, sont visiblement impliqués des facteurs génétiques et environnementaux ( alimentation ) ainsi que la nature de la souche d'H.p… )

La bactérie induit des réactions inflammatoires, via l'induction de cytokine pro-inflammatoire. Certaines produisent des cytokines vacuolisantes ( toxine vacA ). L'infection provoque l'apoptose (mort) des cellules épithéliales, d'où une prolifération compensatrice, donc un risque majoré de mutation, et par ce fait de cancérisation.

1 Les mécanismes de la pathogénicité d'H.p. ne sont pas entièrement élucidés. Nous disposons de la séquence génomique complète de 2, bientôt 3 souches. Le chromosome est circulaire, on y dénombre 1600 gènes codants pour des protéines. Bon nombre d'entre elles sont des protéines de surface, telles que lipoprotéines, adhésines et autres, soulignant la complexité des interactions entre le micro-organisme et son hôte.

HISTORIQUE

Jusqu'à cette dernière décennie l'ulcère gastro-duodénal était considéré comme une maladie chronique, incurable, invalidante. Deux fois ou plus par an, le plus souvent au printemps et à l'automne, nous revoyons revenir ces patients grimaçants, les traits las, le teint terreux, la mine déconfite, nous dire dans un souffle " Ca y est ! Docteur ! Ca recommence ! " Nous calmions comme nous pouvions : régime, neutralisants de l'acidité gastrique tel le phosphate d'aluminium, un peu d'atropine ou apparentés pour diminuer la sécrétion acide, un truc à la mode pour faire comme tout le monde ( oxyferriscorbonne sodique dans les fesses ). Les cas les plus pénibles ou compliqués étaient hospitalisés, on n'hésitait peu à opérer en cas de récidive fréquente ou de complication ( gastrectromie des 2/3, +/- vagotomie ) Telle était la situation lorsque j'ai fait mes études et commencé à exercer en 1976. Et les choses n'avaient guère évolué depuis des siècles.

- C'est en 1830 que Jean CRUVEILHIER fait la première description clinique précise de " l'ulcère simple chronique de l'estomac ".Il confirme l'usage calmant et bénéfique du lait. Le lait sera largement prôné et le restera. En 1981 une équipe ( Isal et Caulin démontre que 250 ml de lait modifie de façon aussi durable et plus intense le PH gastrique que le plus puissant anti-acide existant : la CIMETIDINE.

- 1842-1846 : Lefèvre et Castatt évacuent les estomacs avec une sonde puis les remplissent d'eau de Vichy.

- 1849 : Monneret, pharmacien, précise la posologie du sous nitrate de bismuth : 20 gr / 24 h. TROUSSEAU en fait son traitement de base dans cette pathologie. Le S/N de B. restera largement utilisé jusque dans les années 60 voire 70 selon les pays avant d'être interdit, rendu responsable de troubles neurologiques.

- 1892 : Manquat cite l'atropine ( teinture de belladonne ) pour son pouvoir à diminuer la sécrétion acide, mais son utilisation reste très limitée en raison des effets secondaire toxiques.

- 1911 : C'est la grande mode des alcalins : bicarbonate de soude, carbonate de calcium, de magnésium, pastilles vichy etc… L'auto médication mène à des troubles plus graves que l'ulcère :

= Phénomène de rebond de la sécrétion acide : " Après le trou, le cratère ! "

= Insuffisance rénale,

= Alcalose

= 1949 Burnett décrit le syndrome du lait et des alcalins : fatigue, vomissements, insuffisance rénale, dépôts calcaires diffus ( reins, articulations, peau )

- Viennent enfin des antiacides plus souples d'emploi, l'hydroxyde d'alumine, le phosphate d'alumine toujours utilisés avec bonheur. Vers 1955 apparaissent des atropiniques de synthèse mieux tolérés que la teinture de belladonne.

- Citons enfin la CIMETIDINE. La cimétidine mise à disposition en 1977, bientôt suivie par des apparentés mieux tolérés, réduit de façon très importante la sécrétion acide en bloquant la stimulation de la sécrétion acide liée à l'histamine ( récepteurs H2 ) de la cellule pariétale. (Les principaux facteurs de stimulation sont l'histamine, la gastrine, l'insuline, la caféine, l'alimentation en général). Avec ces produits " anti-H2 ", la situation s'améliore notablement : soulagement plus rapide des crises, espacement des récidives, mais le plus souvent au prix d'un traitement d'entretient, diminution des complications : hémorragies, perforations, sténoses. La cancérisation semble garder la même prévalence.

Pour mémoire et pour sourire, je vous cite quelques essais thérapeutiques aussi inefficaces que farfelus, parfois dangereux :

- Entre 2 guerres la mode française du choc protéinique ( lysat microbien + protéines de lait ) en IM

- 1957 électrocoagulation préfrontale de Bucaille qui était une lobotomie, la maladie étant alors envisagée sous un angle essentiellement psychosomatique… Rapidement abandonnée…

- 1958 Réfrigération à -20° par ballon intra-gastrique à double courrant !

- Mais pour redevenir plus sérieux, il faut citer l'utilisation vers 1910 jusque dans les années 50 des radiations

ionisantes : X d'abord, puis radium, puis cobalt. Certes, l'assèchement de la sécrétion acide était assuré, mais les effets délétères collatéraux l'étaient bien trop souvent aussi (atrophie sténosante, scléroses pancréatiques, hépatiques, rénales, brûlures cutanées…).

LA DECOUVERTE

C'est fin 1979, début1980 qu'intervient cette découverte majeure qui mènera à une véritable révolution : la transformation d'une affection ancestrale, chronique, douloureuse, invalidante, avec un taux de mortalité important ( en 1998 on dénombrait 26194 décès dus à des affections digestives, 1527 étaient dues aux complications aiguës ou à plus ou moins long terme d'un ulcère gastrique ou duodénal ; soit quelques 6 à 7 %), en une infection aiguë, infectieuse, quasi banale, qui guérit définitivement en 7 jours dans 8 cas sur 10, 14 jours dans la majorité des cas récalcitrants.

L'idée d'une cause infectieuse, à l'origine de l'ulcère GD n'est pas neuve. J'ai relevé une dizaine de publications entre 1882 et 1975 en provenance de chercheurs du monde entier. Les conclusions n'étaient pas probantes. De plus un américain nommé Palmer, c'était en 1955 le " Pape " de l'endoscopie, avait déclaré de façon péremptoire que le milieu gastrique était STERILE !

Fin 1979,donc, nous voici à l'hôpital de PERTH, capitale de l'Australie Occidentale, 1 000 000 ha. Le Docteur Robin WARREN y est anatomo-pathologiste, c'est un homme discret pour ne pas dire effacé, mais appliqué, né en1937, il a 42 ans. Outre son travail de routine, il concocte un atlas iconographique sur les lésions gastro-duodénales humaines, à partir de coupes issues de pièces opératoires. Il utilise pour la coloration de ses coupes les techniques de coloration de WARTHIN, utilisées pour déceler les bactéries spiralées ( tréponème dans les années 30) des micro-organismes de très fine taille. Et c'est ainsi qu'il observe dans des tissus abîmés par l'inflammation des colonies de petites bactéries (les cherchait-il ? On l'ignore.) ressemblant à une bactérie connue pour vivre dans l'intestin grêle, appelée Camphilobacter Jéjuni. Il s'assure qu'il ne s'agit pas d'une contamination extérieure de ses prélèvements et poursuit ses observations. Il se rend à l'évidence :

LES SIGNES D'INFLAMMATION ETAIENT TOUJOURS PRESENTS

DANS LA MUQUEUSE OU SETROUVAIT LA BACTERIE.

WARREN complète pendant 18 mois ses observations, fait la connaissance de Barry MARSHALL, né en 1955, 30 ans. Celui ci, personnage plutôt curieux, dynamique, extraverti, est en quête, pour devenir gastro-entérologue, d'un sujet de travail scientifique. WARREN lui confie une tache de gastro-duodéno-endoscopiste avec mission de biopsier systématiquement les lésions observées. Il s'absente quelques mois, MARSHALL travaille, W. rentre, étudie les biopsies. Pour eux le doute n'est plus permis : les 13 prélèvements d'ulcères duodénaux et 24 sur 28 sur les ulcères gastriques confirment la coexistence des lésions inflammatoires et d'une infection par cette bactérie. Ils la baptiseront dans un premier temps ( par analogie morphologique) Camphylobacter Pyloridis.

Restait à étudier la bête in vivo. Toute les tentatives de culture échouent jusqu'à ce que le hasard face que MARSHALL s'absente 3 jours en famille pour le week-end de Pâques 1982, oubliant ses boites de culture dans un incubateur humide ; Il les retrouve couvertes de colonies grises. Différente de Camphylobacter, c'est en 1989 qu'elle prendra son nom actuel d'Hélicobacter pylori.

En 1983 W. et M. envoient séparément un compte rendu au " LANCET " qui accepte de les publier : pas d'échos…

Ils montrent que le bon vieux sous nitrate de bismuth ralentit ou bloque le développement de H.P.

En juin, le septicisme général pousse W. à s'auto-infecter, pour faire la preuve de ce qu'il avance. Il boit une suspension d'H.P. .L'épreuve est évidemment encadrée de deux fibroscopies et suivie par un traitement par BISMUTH et AMOXICILLINE Il déclare une forte gastrite et en guérit. La Société de Gastro-entérologie d'Australie refuse de publier son observation.

Pour être écouté, M. se rend alors au congrès international de bactériologie à Bruxelles. A la question : " Pensez vous que certains ulcères soient liés à H.P. ? ", il répondit : " Non ! Tous les ulcères ! ". C'est lors de ce congrès de Bruxelles qu'il obtint l'écoute intéressée et bienveillante, du Professeur Francis MEGRAUD de Bordeaux, puis du Professeur André BIGARD de Nancy, qui appuyèrent W. et M. et contribuèrent à faire valider leur découverte.

Les choses se débloquent avec lenteur et circonspection. En 1985 une étude randomisée sur 100 patients prouvant l'efficacité de l'antibiothérapie sur l'UGD est refusée par le New England Journal Of Medicine ; il sera accepter un peu plus tard par le Lancet.

C'est le début de la reconnaissance. " Nous pensions alors que nous allions probablement gagner le prix Nobel en 1986 " s'est amusé B. MARSHALL, en apprenant que leur prophétie venait de se réaliser… 19 ans plus tard !

En 1987, est créé le European Helicobacter Study Group

1988 : LE CONCEPT DE L'ERADICATION PRINCEPS DE HELICOBACTER PYLORI POUR GUERIR L'ULCERE GASTRO-DUODENAL EST DEFINITIVEMENT ADOPTE. Il a fallu 9 ans de travail, de patience, d'obstination, à W. et M. pour vaincre de vieux préjugés, lutter contre l'incrédulité, convaincre que cette pathologie était loin d'être d'origine neuroendocrinienne pure.

3 " Nul n'a été prophète non seulement en sa maison, mais en son propre pays, dit l'expérience de l'histoire " écrivait Montaigne. : Ce n'est qu'en 1997 que les travaux de WARREN sont reconnus en AUSTRALIE, et qu'il revient travailler à PERTH.Il dispose alors d'une équipe de recherche, qui met au point un modèle animal d'ulcère par hypersensibilité à H.P. : sur la gerbille mongolienne (muridé de 8 cm de longueur, des steppes d'Asie).En 1999 cet homme qui est resté discret prend sa retraite à PERTH. Quand à MARSHALL il continue ses recherches sur H.P. et dirige un laboratoire de biologie moléculaire à l'University of Western Australia

TRAITEMENT ACTUEL ET PERSPECTIVES D'AVENIR

Une nouvelle gamme de produit anti-acide a été utilisée d'abord à partir de 1993 en milieu hospitalier, puis dans la population générale à partir de 1996.Mieux tolérés que la cimétidine et apparentés, ces produits inhibent spécifiquement la pompe ATPase qui libère dans l'estomac les ions acides H+ et K+, on les appelle communément Inhibiteurs de la Pompe à Protons ( IPP). Le premier utilisé et qui reste une référence est l'OMEPRAZOLE. Agissant en phase terminale de la sécrétion acide, ils sont actifs quelque soit le type de stimulus capté par la cellule pariétale : histamine, gastrine, insuline, caféine, aliments.

Le dernier concensus sur le traitement et son contrôle, a eu lieu à MAASTRICH en novembre dernier.

- Dans quels cas éradiquer H.P. ? : Ulcère gastrique, ulcère duodénal, lymphome gastrique du Malt*.

- Le diagnostic est posé par une endoscopie accompagnée d'au moins 2 biopsies.

- Traitement de première intention : 7 jours sont le plus souvent suffisants - 14 jours si nécessaire -

Trithérapie : IPP double dose

Clarthromycine 2 x 500 mg (antibiotique de la classe des macrolides)

Amoxicilline 2 x 1 gr (antibiotique de la classe des bêta-lactamines / pénicilline)

En cas d'intolérance à l'un des antibiotiques utiliser le Métronidazole (Flagyl)

En cas d'échec, (jusqu'à 30 % actuellement en raison d'une + fréquente résistance à la clarithromycine) :

- Traitement de deuxième intention : Idem en modifiant les antibiotiques, recours si nécessaire à la Lévofloxacine ( Tavanic)( famille des fluoroquinolones)

Ce protocole permet d'obtenir 90 % de guérison

- Le traitement par IPP est poursuivi pendant 3 à 7 semaines en cas d'ulcère gastrique ou duodénal compliqué.

- A la 7° ou 8° semaine, la guérison est vérifiée par un simple test respiratoire à l'urée ( éventuellement, mais moins fiable, recherche d'antigène fécaux, ou sérologie.)

Dans les pays industrialisés, l'hygiène alimentaire, et l'utilisation de traitements agressifs pour l'estomac voient monter la prévalence des UGD d'origine non infectieuse. Les personnes sensibles doivent se garder d'utiliser des produits en vente libre tels l'aspirine ou des anti-inflammatoires comme l'ibuprofène. Les corticoîdes restent heureusement sous contrôle médical. Il faut savoir que les sujets sensibles ne sont protégés qu'à 50% par la prise d'IPP.

ET LA VACCINATION ?

La mise au point d'un vaccin s'est révélée jusqu'à ce jour impossible, bien qu'on soit parvenu à séquencer entièrement 2, bientôt 3 types H.P., de gros investissements techniques et humains n'ont pas abouti.

H.P. est extrêmement variable, on reste donc pragmatique, sachant que :

- La solution médicamenteuse existe, et qu'elle infléchi la courbe épidémique,

- La contamination est exclusivement inter humaine, et diminue avec la progression de l'hygiène alimentaire,

- Les porteurs sains dans leur grande majorité restent sains toute leur vie.

MERCI MONSIEUR ROBIN WARREN, MERCI MONSIEUR BARRY MARSHALL POUR CETTE GRANDE DECOUVERTE ET CETTE BELLE AVENTURE. VOUS AVEZ BIEN MERITE CE PRIX NOBEL DE PHYSIOLOGIE ET DE MEDECINE.

M.P. 19 / 01 / 2006